统治南亚国家萨尔温的腐败政府被人民推翻。反政府运动的功臣组成的友好使节团来到日本访问。不知为何，特命科的杉下右京（水谷丰饰）也受到了招待使节团的请柬。他出于好奇来到了会场，却意外发现了已经旅居萨尔温的从前的搭档龟山薰（寺胁康文饰）正在等他。就在两国的高官要人觥筹交错，其乐融融之时，罪恶之手悄然伸向了众人。在会场的一角，骇人听闻的案件正在发生。2022年10月。伴随着第4代，同时也是初代相棒的龟山薰回归，《相棒21》正式拉开帷幕。这对时隔14年再次合作的搭档,即将开始全新的挑战，继续创造日剧史上的神话。
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